The oncogenetic role of STAT3 signaling molecule in oral squamous cell carcinoma

Abstract

Ο καρκίνος του στόματος είναι η έκτη πιο κοινή μορφή καρκίνου στον κόσμο και η επίπτωση των νέων περιπτώσεων δείχνει μια συνεχή αύξηση στις αναπτυσσόμενες χώρες. Πολλές γενετικές και επιγενετικές αλλοιώσεις διέπουν την προοδευτική απόκτηση ενός κακοήθους φαινοτύπου στο ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα κεφαλής-τραχήλου ( Head and Neck Squamous Cell Carcinoma-HNSCC). Η διαρκής διερεύνηση της ανώμαλης σηματοδότησης μορίων που συμπεριλαμβάνουν τα EGFR, Ras, NF-κB, Wnt/β-catenin, TGF-β και PI3K-AKT-mTOR μονοπάτια, έχει αυξήσει την κατανόηση των βασικών μηχανισμών ελέγχουν την εξέλιξη του HNSCC. Τα πρωτεϊνικά μόρια STAT (signal transducers and activators of transcription - διαβιβαστές σημάτων και ενεργοποιητές της μεταγραφής) αποτελούν μια μεγάλη οικογένεια μεταγραφικών παραγόντων που βρίσκονται στο κύτταρο σε λανθάνουσα μορφή και γίνονται ενεργοί ανταποκρινόμενοι σε ερεθίσματα από κυτοκίνες και αυξητικούς παράγοντες, ορμόνες και πεπτίδια. Η φωσφορυλίωση των STAT μορίων στην τυροσίνη αποτελεί το πρώτο ουσιαστικό βήμα για την ενεργοποίησή τους και συσχετίζεται άμεσα με την ικανότητα των STAT να συνδέονται με το DNA και να επάγουν μεταγραφική δραστηριότητα. Σε αντίθεση, η φωσφορυλίωση του STAT στη σερίνη, η οποία επίσης προκύπτει ως απάντηση σε ενεργοποίηση από αυξητικούς παράγοντες ή κυτταροκίνες, έχει συσχετιστεί με αρνητική ρύθμιση της STAT δράσης. Η STAT σηματοδότηση έχει εμπλακεί και στην ογκογένεση. Ειδικότερα, η ιδιοσυστασιακή ενεργοποίηση του STAT3, η οποία συσχετίζεται κυρίως με ανώμαλη σηματοδότηση μέσω των TGF-a/EGFR, έχει αποδειχθεί ότι συνδέεται με την εξέλιξη και επέκταση του καρκίνου κεφαλής-τραχήλου. Οι ενεργοποιούμενες από μιτογόνα πρωτεϊνικές κινάσες (Mitogen-activated protein kinases, MAPK) είναι εξειδικευμένες κινάσες σερίνης/ θρεονίνης, που ανταποκρίνονται σε εξωκυττάρια ερεθίσματα (μιτογόνα) και ρυθμίζουν διάφορες κυτταρικές λειτουργίες, όπως η έκφραση γονιδίων, η μίτωση, η διαφοροποίηση, η κυτταρική επιβίωση και η απόπτωση. Οι ΜAP κινάσες (ΜΑPK) φωσφορυλιώνουν μόρια σερίνης και θρεονίνης σε συγκεκριμένες πρωτεΐνες στόχους. Διαιρούνται σε τρεις υποομάδες, που περιλαμβάνουν τις ΕRKs (extracellular signal regulated kinases, τις p38 ΜAPKs, και τις JNKs (c-jun NH2-terminal κινάσες). Προηγούμενες μελέτες υποστηρίζουν τη σύνδεση μεταξύ της ενεργοποίησης συγκεκριμένων μελών της οικογενείας ΜΑΡΚ και αρνητικής ρύθμιση των STAT3, η οποία εκδηλώνεται με την αρνητική ρύθμιση της STAT3 φωσφορυλίωση στην τυροσίνη και την επαγωγή της φωσφορυλίωσης στη σερίνη, σε διάφορους τύπους κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων και καρκινικών κυττάρων. 133 ΣΚΟΠΟΣ Ο σκοπός της παρούσας έρευνας είναι να αξιολογήσει κατά πόσον η ογκογόνος ιδιοσυστασιακή σηματοδότηση της STAT3 σε κύτταρα ακανθοκυτταρικού καρκινώματος του στόματος (Oral Squamous Cell Carcinoma-OSCC), μπορεί να τροποποιηθεί με τη ρύθμιση συγκεκριμένων ΜΑΡΚ. Επίσης καταγράφηκαν η έκφραση και η κατάσταση ενεργοποίησης των STAT3 και MAPK σε κυτταρικές σειρές HNSCC και μελετήθηκαν οι επιδράσεις της επιλεκτικής αναστολής ή ενεργοποίησης των MAPKs στη STAT3 σηματοδότηση και τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, σε μια προσπάθεια να φωτιστούν σημαντικές μοριακές πτυχές του καρκίνου του στόματος με πιθανά θεραπευτικά οφέλη.